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martes, 24 de julio de 2007

GENÓMICA DEL CÁNCER

martes, 24 de julio de 2007

La genómica del cáncer es una búsqueda dentro de las “familias con cáncer” y los pacientes para la recolección completa de genes y mutaciones tanto heredadas como esporádicas que contribuyen al desarrollo de una célula cancerosa.

La mayoría de los cánceres se originan en varias mutaciones genéticas que se acumulan en las células del cuerpo durante el periodo de vida de una persona.

Las mutaciones asociadas con el cáncer, ya sean somáticas o de línea germinal, ya sean mutaciones de punto o supresiones grandes, alteran a proteínas clave y a sus funciones en el biosistema humano. Una gran variedad de mutaciones parecen estar involucradas. Aún las mutaciones en regiones no codificadas, como por ejemplo en regiones promotoras, amplificadoras o regiones reguladoras negativas, pueden resultar en subexpresión o sobreexpresión de proteínas necesarias para la normalidad. Otras mutaciones pueden causar que la producción de proteínas importantes de control (checkpoint) funcione incorrectamente. Colectivamente, estas mutaciones conspiran para cambiar a un genoma de normal a canceroso.

El cáncer puede empezar como un nuevo genotipo, es decir, como un cambio en la composición genética de una persona, pero finalmente produce también un nuevo fenotipo. Un fenotipo es la manifestación física de un genotipo en la forma de un rasgo distintivo o enfermedad. El cáncer es conocido por sus genotipos y fenotipos constantemente cambiantes.

Todos los genotipos no son creados igualmente con respecto a su influencia sobre el fenotipo. Los genes vienen en muchas variedades conocidas como alelos y algunos son más dominantes que otros. En un par de alelos, el efecto de un alelo dominante prevalece sobre el efecto de un alelo recesivo. Y los efectos de un alelo recesivo se vuelven aparentes sólo si el alelo dominante es inactivado o se pierde.

Diferentes mutaciones en el mismo gen pueden resultar en diferentes fenotipos. Un buen ejemplo es el protooncogen RET. Las mutaciones de línea germinal de RET conducen a neoplasia endocrina múltiple (multiple endocrine neoplasia o MEN, en inglés) tipo 2. La enfermedad producida varía dependiendo de en cuál parte del gen RET la mutación de línea germinal se localiza, por lo que el fenotipo puede ser MEN-2A, MEN-2B o cáncer medular familiar de la tiroides.

Muchos síndromes de susceptibilidad al cáncer son genéticamente heterogéneos (una mezcla), lo que significa que diferentes mutaciones (genotipos) se pueden expresar como el mismo fenotipo (p.ej., cáncer).

Los genes modificadores afectan la expresión de algunos alelos, lo cual puede aumentar o disminuir la penetración de una mutación de línea germinal, como por ejemplo, un alelo alterado de susceptibilidad al cáncer.

Los factores epigenéticos son mecanismos fuera del gen, como por ejemplo, la exposición de una célula a carcinógenos u hormonas o variaciones genéticas que modifican a un gen o a su proteína por metilación, demetilación, fosforilación o desfosforilación. Estos factores pueden alterar lo que es finalmente expresado; ellos pueden cambiar un fenotipo. Por ejemplo, los factores hormonales y reproductores pueden influir la penetración de ciertas mutaciones ligadas al cáncer. Los cánceres del seno y ovario tienen una probabilidad mayor de ocurrir en mujeres con menarca temprana, menopausia tardía y en aquéllas que tienen su primer bebé después de los 30 años (o que no tienen hijos del todo).

Los síndromes hereditarios del cáncer son relativamente poco comunes, representando solamente alrededor de un 5 a un 10 por ciento de todos los cánceres. Sin embargo, tantos como 50,000 cánceres nuevamente diagnosticados en los EE.UU. cada año están asociados con un síndrome hereditario.

Los individuos que heredan las mutaciones de susceptibilidad al cáncer heredan una predisposición al cáncer, no el cáncer mismo. Algunos portadores de las mutaciones heredan sus genotipos predispuestos de una manera autosómica dominate, sin embargo ellos no desarrollan cáncer.

La mayoría de los cánceres tienen mutaciones en los protooncogenes, los genes normales involucrados en la regulación del crecimiento celular controlado. Estos genes codifican a las proteínas que funcionan como factores de crecimiento, receptores de factor de crecimiento, moléculas transmisoras de señales y factores de transcripción nuclear (proteínas que se unen a los genes para iniciar la transcripción). Cuando el protooncogen es mutado o sobreregulado, se conoce como un oncogen y resulta en crecimiento y transformación celulares no reguladas. A nivel celular, sólo una mutación en un alelo individual es suficiente para activar un papel oncogénico en el desarrollo del cáncer. La probabilidad de que dicha mutación ocurrirá aumenta a medida que una persona envejece.

La mayoría de los genes de susceptibilidad al cáncer son genes supresores de tumor. Los genes supresores de tumor son simplemente un tipo de los muchos genes que funcionan equivocadamente en el cáncer. Estos genes, bajo circunstancias normales, suprimen el crecimiento celular.

Mucha información aún evade a nuestro entendimiento acerca de la susceptibilidad al cáncer. El cáncer del seno es un buen ejemplo de qué tan incompleta imagen tenemos.

La mayoría de las mujeres con una historia familiar de cáncer del seno NO portan mutaciones de línea germinal en los genes individuales de susceptibilidad al cáncer altamente penetrantes y sin embargo grupos familiares continúan apareciendo con cada nueva generación.

MAYORES INFORMES: FUNDACIONANNAVAZQUEZ

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